极早发炎症性肠病的发病机制是什么？其治疗方法有哪些？
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极早发炎症性肠病（Veryearly-onsetinflammatoryboweldisease，VEO-IBD）在遗传和表型上是种独特分类的疾病，VEO-IBD与较晚发病的IBD在疾病病因、疾病位置、疾病进展及治疗方面均有很大不同。
VEO-IBD多由单基因突变所致，临床表现常伴有严重的肛周病变，疾病部位多为结肠受累，通常需手术治疗，对常规抗炎治疗和免疫调节治疗反应欠佳，预后较差。
对该病认识不到位，会严重影响儿童的生长和发育，尤其对潜在的单基因缺陷认识不足，可能进行不适当的（有时是致命的）治疗。
炎症性肠病（Inflammatoryboweldiseases，IBD）是指原因不明的一组非特异性慢性胃肠道炎症性疾病，主要包括克罗恩病（Crohnsdisease，CD）、溃疡性结肠炎(Ulcerativecolitis，UC）和未分类炎症性肠病（IBDunclassified，IBD-U），近几十年来，全球IBD的发病率在快速增长。
据报道，约20-25%的IBD是在儿童及青少年时期起病的。目前有专家学者根据患儿的发病年龄，对IBD患儿做了如下区分：（1)早发型IBD（earlyonsetIBD，EO-IBD）：指患儿发病年龄小于10岁。
（2）极早发型IBD（Veryearly-onsetIBD，VEO-IBD）：指惠儿发病年龄小于6岁；（3）婴儿型IBD和新生儿IBD：分别指患儿发病年龄小于2岁和出生28天内（表1）。
IBD发病与遗传、自身免疫功能异常、肠道菌群改变以及环境因素之间复杂的相互作用有关。VEO-IBD在遗传和表型上是种独特的分类，与成人发病的IBD在疾病病因、部位、进展及治疗方面均有很大不同。
约1%的PIBD患儿在1岁内起病，发病越早基因在发病中的作用就会越强，特别是在婴儿期及新生儿期发病的患儿8。
单基因疾病并不局限于幼儿，还可在青少年时期甚至成年期发生（例如CTLA4、LRBA和XIAP基因突变的疾病）。
由于单基因IBD临床表现多样、且缺乏特异性的实验室检查，目前对这类疾病尚认识不足，诊断比较困难.在临床上，为了对疑似患儿尽快诊断，尽早治疗。
大多数IBD病因与多基因相关，但一些罕见的单基因遗传性疾病也可表现为IBD样肠道炎症。
近年来，基因测序技术发现VEO-IBD患儿中存在单基因突变，这些缺陷基因通常涉及原发性免疫缺陷，并可影响肠道微生物的发育从而导致肠道炎症的发生U2)。研究表明单基因缺陷主要通过以下几种机制改变肠道免疫稳态。
发病机制
影响肠道上皮屏障功能的基因变异
影响肠道上皮屏障功能的遗传性疾病包括因COL7A1缺陷引起营养不良的大疱性表皮松解症、IKBKG缺陷引起的NOMO综合征、Kinder综合征、鸟苷酸环化酶C突变引起的家族性腹泻、ADAM17缺乏及TTC7A缺陷引起的多发性肠闭锁、严重联合免疫缺陷病(SCID）等疾病、家族性地中海热(15]、磷脂酶C-r2缺陷(16]、X连锁淋巴增殖综合征2型、家族性噬血细胞综合征5型等疾病。
HSCT对此类疾病治疗效果差，但低毒性的诱导方案可以改善或缓解这类疾病引起的IBD症状。
T细胞和B细胞功能的复杂缺陷
肠道IBD样炎症在一些适应性免疫缺陷患者中比较常见。多种基因导致的T细胞和/或B细胞选择和激活受损，进而引起复杂的免疫功能紊乱，出现免疫缺陷、自身免疫性疾病及肠道炎症。
伴有体液免疫异常的原发性免疫缺陷疾病，如丙种球蛋白缺乏症（与BTK和PIK3R1突变相关）、高免疫球蛋白（Ig）M综合征(与CD40LG突变相关)和普通变异型免疫缺陷病（CVID），均可以表现为IBD样改变。
其他原发性免疫缺陷，如原发性严重联合免疫缺陷病（SCID）及Wiskott-AIdrich综合征（与WASP突变相关可引起UC样肠炎。
另外，X-连锁多内分泌腺病、肠病伴免疫失调综合征(IPEX综合征），是由转录因子FOXP3基因缺陷而导致的调节性Tcell异常引起的疾病，可表现为自身免疫性肠炎。
吞噬细胞和中性粒细胞功能障碍慢
性肉芽肿性疾病（Chronicgranulomatousdisease，CGD）是由先天性吞噬细胞异常引起的，因编码烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADHP）氧化酶复合体的基因突变异常导致，常在儿童早期出现反复严重感染表现。
约40%的患儿由各种遗传缺陷进而发展为CD样肠炎，CGD需进行造血干细胞移植(HSCT）或基因靶向治疗。另外，糖原贮积症1b型和由G6PC3异常引起的先天性中性粒细胞减少症，也可以出现CD样肠炎。
1.5白细胞介素-10（IL-10/IL-10R）信号通路和调节性T细胞
抗炎细胞因子IL-10由自然或诱导的调节性T细胞（特别是肠道CD4*FOXP3+和Tr1细胞）分泌，能抑制肿瘤坏死因子-α释放，是一种重要的维持免疫平衡的抗炎细胞因子。
存在IL-1OR基因突变的VEO-IBD，临床主要表现为发病年龄小、可伴发严重的肛周病变。
该病变包括炎性皮赞、肛周脓肿和肛瘘。IL-10信号通路异常与肠道外炎症如毛囊炎、关节炎有关，容易发展为B细胞淋巴瘤。
临床特点
VEO-IBD患儿的胃肠道表现常以呕吐、腹泻和便血为主，通常伴有肛周病变如肛周脓肿或直肠会阴等，肠穿孔发生率高，通常需要手术治疗。
与晚发型CD和成人CD不同，极早发型CD肠镜检查结肠受累较常见，而小肠受累的情况并不多见，极早发型CD患儿更易发生便血。
发热、生长迟缓、关节炎、口腔溃疡、原发性硬化性胆管炎及皮疹等是VEO-IBD患儿肠道外常见表现32]。有时营养不良、体重下降（婴儿期表现为体质量增加缓慢甚至不增）。
生长迟缓是消化道症状出现之前的主要表现，此外，新生儿IBD及婴幼儿IBD患儿，多有家族史。
出生几个月内出现反复感染或伴有脓毒血症的患儿，需考虑慢性肉芽肿性疾病(CGD）、XIAP和IL-10信号缺陷相关疾病可能。
另外，IPEX综合征以免疫失调为特征，可出现1型糖尿病、湿疹、食物过敏和各种其他自身免疫表现。
与晚发儿童和成人发病的IBD相比，隐窝中嗜酸性粒细胞和上皮内凋亡增多是VEO-IBD的典型病理特征。在VEO-IBD中，约20%的病例可出现小肠绒毛钝化或萎缩，但此现象在成人IBD中非常罕见。另外，儿童CD与成人CD相比，肉芽肿的发生率更高，尤其是上消化道肉芽肿。
局灶增强性胃炎更易见于儿童IBD。当出现大量的嗜酸性粒细胞浸润、缺乏生发中心的淋巴细胞聚集、小肠绒毛钝化伴间质缺乏浆细胞、肠黏膜上皮异常（如上皮脱落、游离的细胞簇）或上皮细胞内凋亡增多等组织学表现时，则提示为单基因型IBD或原发性免疫缺陷可能。
CGD通常表现为CD样表型，可累及胃肠道的任何部位，并伴发肛周疾病。组织学可见含色素性肉芽肿。此外，IPEX综合征可表现为自身免疫性肠炎，组织学可见十二指肠绒毛萎缩变钝，杯状细胞及潘氏细胞缺失。
治疗
常规药物治疗
诱导疾病缓解的药物包括益生菌、糖皮质激素、5-氨基水杨酸、免疫抑制剂及生物制剂等。
中-重度CD首选激素治疗；对激素抵抗或依赖、对硫唑嘌呤及甲氨蝶呤等免疫抑制剂治疗无效或对上述药物不能耐受者，推荐应用英夫利西单抗（IFX）治疗.TNF抑制剂禁用于CGD。
此外，新共识提出沙利度胺对儿童及成人难治性CD有效，预防及控制感染可加用抗生素。而单基因IBD患儿通过常规药物治疗效果欠佳。
营养支持治疗
生长发育迟缓甚至停滞在VEO-IBD（尤其是CD）中是较常见的表现。而营养不良是导致生长发育迟缓的原因之一，会对病情变化产生不良影响。
临床上对营养不良的患儿通常需要通过营养支持方案治疗，该方案包括肠内营养和肠外营养。
其中全肠内营养（exclusiveenteralnutrition，EEN）不仅能有效的纠正营养不良，促进骨密度增加和身高增长，还可以提高深度缓解率和黏膜溃疡愈合率，治疗VEO-IBD（尤其是VEO-CD）首选EEN。
手术治疗
严重的VEO-IBD患儿需行肛瘘挂线、肛周脓肿切排、结肠切除术、结肠造瘘术及回肠造瘘术等外科手术治疗。
骨髓造血干细胞移植（HSCT)
HSCT可用于治疗免疫缺陷病（如XIAP、IPEX等）、IL10信号通路异常、吞噬细胞和中性粒细胞功能障碍（如CGD）、T细胞和B细胞功能复杂缺陷（如WAS基因缺陷导致的维奥综合征）引起的单基因IBD(42]。
但部分基因突变，包括TTC7A、NEMO、EPCAM等基因突变，对HSCT治疗效果欠佳。
基因治疗
对Wiskott-Aldrich相关（WAS基因突变）免疫缺陷引起的结肠炎治疗可采用基因治疗方案。
特殊治疗
对存在LRBA、CTLA4基因突变的患儿可采用异常效应物或蛋白的特异性靶向治疗，如CTLA4-IgG。
VEO-IBD患儿病程重，常伴有较严重的肛周病变，对常规药物治疗反应不佳，尤其单基因IBD患儿可能与原发性免疫缺陷相关。尽早识别并进行相关基因检测，有助于早期单基因IBD的正确诊断，对于患儿的精准治疗及改善预后有重要意义。
